「论文」Neuroscience Bulletin: 2019年高被引文章

来源：神经小灵通

1.小胶质细胞在缺血性卒中的双重功能

缺血性卒中具有高患病率和高病死率，是一种严重危害人类健康的全球性问题。小胶质细胞是脑内主要的免疫细胞，可对缺血性卒中引起的病理和生理变化最早作出反应。传统意义上，人们一直认为小胶质细胞的激活在缺血性卒中是有害的，故一直在深入探索抑制该细胞激活的方法。然而，越来越多的证据表明小胶质细胞的激活对神经元的生成、血管生成和突触重构是至关重要的，可促进脑缺血后的功能恢复。

本研究系统地研究了小胶质细胞在缺血性卒中不同阶段的双重作用，以及调控缺血后小胶质细胞活性的可能机制。此外，研究人员还讨论了小胶质细胞与其它细胞之间的动态相互作用，如分布在脑实质和脑血管中的神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞的相互作用。

2.磷酸化的TDP-43分期与原发性年龄相关的Tau蛋白病理学研究

原发性年龄相关性肌萎缩侧索硬化症(PART)的特征是脑内出现无淀粉样斑块的tau神经原纤维缠结(NFTs)。在本研究中，研究人员分析了分子量大小为43 kDa的磷酸化TAR DNA结合蛋白(pTDP-43)在PART患者脑内的分布模式。研究对PART患者、阿尔茨海默病(AD)患者和老年对照组的脑组织进行了多个脑区的免疫组织化学和免疫荧光双标记，并检测了PART患者脑内表达pTDP-43的神经元内包涵体在0-IV阶段NFT和Thal期（无β-淀粉样蛋白）的分布模式。

研究pTDP-43在PART患者内可能是分四个阶段顺序传播的：第一阶段的特点是杏仁核发生pTDP-43损伤，第二阶段是在海马发生损伤，第三阶段是pTDP-43扩散到新皮层，第四阶段是pTDP-43在壳核、苍白球和岛叶皮质内发生损伤。总体而言，pTDP43在PART病例中的分布模式与AD早期TDP43分期相似，但更局限于大脑边缘系统。然而，PART和AD之间pTDP-43的分布模式存在一些差异，尤其是在海马齿状回中。在PART患者中，Braak NFT阶段、pTDP-43阶段和密度之间存在正相关性。

3. 原发性高血压交感神经下丘脑调节的功能受损机制研究

下丘脑室旁核(PVN)是通过调节心血管、神经内分泌等功能维持体内平衡的重要区域。在发生高血压时，室旁核通过对脑干和脊髓的神经支配，为交感神经信号流出提供主要的兴奋性驱动力。本研究讨论了在正常血压和高血压情况下，PVN在交感神经输出调节中的作用。之前的研究认为，PVN在产生交感血管舒缩活性升高的过程中起主要作用，这是多种类型的高血压的特征，包括原发性高血压。

但最近的研究发现，自发性高血压大鼠模型中PVN交感前神经元的抑制和兴奋性突触输入发生失衡，这表明在高血压时，抑制性和兴奋性突触输入受损。PVN中抑制性和兴奋性突触输入的不平衡构成了高血压交感神经信号流出增加的电生理基础。在这篇综述中，研究人员讨论了谷氨酸能和GABA能输入之间的平衡失调以及与之相关的细胞和分子表达变化，揭示了高血压时PVN交感前神经元过度活跃的分子机制。

4.一种基于诱导型多能干细胞衍生内皮细胞以预测药物体内通透性的人类体外脑血屏障模型

体外血脑屏障(BBB)模型是快速筛选中枢神经系统药物是否具有血脑屏障可通透性的关键。之前开发的许多模型中，药物转运数据与体内血脑屏障药物转运数据并没有很好的相关性，诱导多能干细胞(IPSC)技术为体外血脑屏障建模提供了可重复的细胞资源。

在本研究中，研究人员通过将人IPSC(HiPSC)系GM25256分化为脑内皮型细胞，建立了一个人类体外血脑屏障模型。该模型显示了血脑屏障的独有特征，包括紧密连接蛋白(ZO-1、claudin-5和occludin)和内皮标志物(von Willebrand factor和Ulex)，以及高跨内皮电阻(TEER)和c-GTPase活性。与原代大鼠星形胶质细胞共培养可显著提高该模型的TEER。RNAseq分析证实，与原代人脑微血管内皮细胞相比，HiPSC来源的内皮细胞中存在关键的BBB相关基因表达，包括P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)。

对9种中枢神经系统化合物的药物转运分析表明，非Pgp/bcrp和Pgp/bcrp底物的跨模型渗透性与这些化合物在啮齿动物原位脑灌注数据有很强的相关性，证明了该模型可作为药物转运体的前景。因此，该模型可用于快速筛选中枢神经系统化合物，以预测这些化合物的体内血脑屏障通透性，并为研究血脑屏障的生物学特性提供了手段和工具。

5.中国脑库的标准化操作规范

随着社会的进步，对于理解和认识中枢神经系统疾病的发生和发展机制变得愈加迫切。与动物组织不同，人脑组织是研究神经疾病的不可替代的资源。以科研和教育为目的，人脑组织资源库的作用是从捐赠者那里获取脑组织，准备、加工和保存收集的样本后，将人脑组织提供给特定的机构，后者会确定每个组织样本的基本特征以供科研和教育用途。

人类脑库的建设受到全球神经科学家的高度重视。相关学术成果促进了人们对大脑结构与功能关系以及神经系统疾病的病理特征、病因和发病机制的认识。同时，在开发预防和治疗这些疾病的有效方法方面，人脑发挥着重要作用。然而，我国脑库的数量和规模都落后于许多欧美国家，这阻碍了相关基础和临床的研究。

在十所医学院和大学的共同努力下，中国人脑库联合体终于在2016年5月成立。为了保证联盟成员在脑部采样的一致性，充分利用这些资源，我们借鉴已有实践经验，通过考察我国现有人脑库现状，收集关键信息，提出了人脑库构建的标准化规范。

6.叶酸/维生素B减轻大鼠视网膜中高同型半胱氨酸血症引起的阿尔茨海默病样病理症状

高同型半胱氨酸血症(Hhcy)是阿尔茨海默病(AD)的独立危险因素。视觉功能障碍在AD患者中较为常见，且与认知功能障碍的严重程度呈正相关。之前的研究表明，Hhcy在海马中通过AD 样tau和淀粉样蛋白β(Aβ)病理导致记忆障碍，补充叶酸和维生素B12(FB)可以阻止Hhcy诱导的海马中AD样病理症状。

本研究中，采用尾静脉注射同型半胱氨酸14天建立Hhcy大鼠模型，并在饮水中同时补充FB，观察其对Hhcy大鼠模型的影响。发现同型半胱氨酸通过Aβ和tau病变诱导视网膜血管损伤，同时补充FB可显著减轻Hhcy诱导的tau在多个AD相关位点的过度磷酸化和Aβ在视网膜中的积聚。其机制包括下调淀粉样前体蛋白(APP)、早老素-1、β位点APP裂解酶1和蛋白磷酸酶-2A。数据表明：视网膜可能是评估FB对Hhcy诱导的阿尔茨海默样病理改变的靶位。