项目文章｜乳果糖通过肠道菌群缓解盐敏感型高血压的机制

前言

2019年3月，中国人民解放军疾病预防控制研究所赵向娜课题组在Molecular Nutrition & Food Research杂志（IF=5.151）发表题为“Targeting the gut microbiota to investigate the mechanism of lactulose in negating the effects of a high-salt diet on hypertension”的研究论文，该研究报道了乳果糖通过肠道菌群来缓解盐敏感型高血压的机制。

基本信息

文章标题：Targeting the gut microbiota to investigate the mechanism of lactulose in negating the effects of a high-salt diet on hypertension

发表期刊：Molecular Nutrition & Food Research

影响因子：5.151

涉及的欧易生物服务产品：微生物多样性测序、代谢组 GC-MS

研究背景

高盐饮食(HSD)是高血压最关键的危险因素。大约50-60%的高血压患者对盐敏感。高盐饮食还会引起其他症状，如便秘和肠道微生态失衡。高血压患者的肠道通透性和炎症增加。考虑到高血压与肠道微环境的关系，调节肠道菌群仍然是降低高血压的潜在手段。

乳果糖是一种通过乳糖异构化形成的二糖，可以作为益生菌添加到食物中，以改善肠道菌群。但目前缺少在肠道菌群、代谢和免疫功能水平上阐述乳果糖对盐敏感型高血压作用机制的研究。

研究内容

高盐饮食(HSD)被广泛认为会导致肠道微生态失衡、便秘和高血压等健康问题。本研究探索了乳果糖作为一种安全分子如何通过调节喂食HSD的小鼠的肠道菌群来刺激身体反应，以缓解盐敏感型高血压。比较HSD和HSD加乳果糖对C57BL/6J小鼠的影响。4周后检测各组小鼠粪便微生物、代谢谱、血清生化指标、肠道病理、肠道通透性和高血压相关炎症因子。结果证明乳果糖具有抗盐敏感型高血压的作用，调节肠道菌群是盐敏感型高血压的潜在治疗方法。

研究路线

研究结果

1. 血压和血清指标

喂养4周后，饲喂HSD的小鼠的平均SBP显著高于饲喂ND的小鼠(p<0.05)，而饲喂高盐和乳果糖的HSLD小鼠的平均SBP显著低于饲喂HSD的小鼠(p<0.05)（图1A）；HSD组血清Ang I水平显著高于ND组和HSLD组(p<0.05)，ND组和HSLD组之间无显著性差异(p>0.05)(图1B)。

图1 | ND、HSD和HSLD三组小鼠的 A)收缩压(SBP)和B)血清Ang I水平

2. 补充乳果糖对HSD喂养小鼠粪便微生物群的影响

LEfSe分析确定了ND、HSD和HSLD组中差异的菌属(图2A)。分析表明，双歧杆菌属、拟普雷沃菌属、Subdoligranulum、Alistipes、Ruminococcaceae UCG_009和乳杆菌属是造成ND、HSD和HSLD肠道菌群差异的主要原因。HSLD组的双歧杆菌属、拟普雷沃菌属、Subdoligranulum 的含量显著高于其他两组(p<0.01)，而Alistipes、Ruminococcaceae UCG_009的含量在HSD组显著高于其他两组(p<0.05)。乳杆菌属在ND组比其他两组更丰富，但在HSD组和HSLD组之间没有差异(p>0.05)(图2B)。

图2 | A) LEfSe分析显示ND、HSD和HSLD三组小鼠粪便中的差异菌群.B)不同菌属的丰度变化

3. 补充乳果糖对HSD饲养小鼠粪便代谢谱的影响

HSD和HSLD组中差异的代谢物都与ATP结合盒(ABC)转运体、氨基酸代谢和戊糖磷酸途径有关(p<0.01)(图3A)。HSLD组小鼠的色氨酸含量显著低于HSD组(p<0.01)，但与ND组差异不显著(p>0.05)。HSLD组小鼠的吲哚-3-乙酸和吲哚乙酸含量显著高于HSD组小鼠(p<0.0 5)，但与ND组无显著差异(p<0.01)(图3B)。

图3 | A）HSLD组较HSD组所富集的KEGG通路.B）色氨酸和吲哚的含量变化

4. 粪便微生物群与代谢物的相关性分析

我们使用皮尔逊相关分析来确定肠道菌群分布和代谢谱是否相关。相关性热图(图4)表明代谢水平和菌群之间存在正、负相关。双歧杆菌属和拟杆菌属的丰度与己二酸、没食子酸、D-鞘氨醇的丰度呈正相关，Alistipes、Ruminococcaceae UCG_009与异麦芽糖的丰度呈负相关。添加乳果糖改变了肠道菌群的组成，并极大地改变了粪便代谢表型。这可能是盐敏感型高血压得到缓解的原因。

图4 | 粪便菌群与代谢物的Pearson相关分析. 蓝色表示正相关，红色表示负相关

5. 乳果糖调节对小肠组织IL-17a 和IL-22 mRNA 水平的影响

HSD组小鼠血清IL-17a和IL-22水平显著高于ND组和HSLD组(p<0.05)(图5A和图B)。IL-17a 和IL-22 mRNA水平在ND组, HSD组和HSLD组之间存在显著差异(p<0.05)(图5C和图D)。HSLD组的绒毛高度V、隐窝深度C和V/C比值显著高于其他两组(p<0.05)，而ND组和HSD组之间无显著差异（P>0.05)(图5E)，说明乳果糖增强了小肠的吸收功能。

HSD组小肠固有层(图5F)水肿(绿色箭头)，炎性细胞浸润(黄色箭头)，局部肌层坏死(红色箭头)。HSLD组小肠粘膜、粘膜下层、肌层和浆液层结构清晰，边界明显。绒毛结构可见，肠壁厚度正常，小肠固有层轻度水肿(绿色箭头)(图5F)。

图5 | ND、HSD和HSLD三组的A)血清IL-17a水平.B)IL-22水平.C,D)IL-17a 和IL-22 mRNA水平. E)小鼠小肠绒毛高度(V，mm)、隐窝深度(C，mm)和V/C比值.F)小鼠小肠的显微照片(放大200倍)

6. 乳果糖对盐敏感型高血压小鼠肠道通透性的影响

HSLD组和ND组小鼠的DAO活性没有显著差异(图6A，B)。ND组、HSD组和HSLD组结肠内容物的pH值有显著性差异(p<0.05)(图6C)。HSD组粘膜下层水肿，间隙增大(黑色箭头)。粘膜厚度减少，粘膜腺体间可见炎性细胞浸润(红色箭头)。HSLD组粘膜腺体、杯状细胞结构和肠壁厚度正常。粘膜下层组织轻度水肿，间隙增大(黑色箭头)(图6D)。

图6 | ND、HSD和HSLD三组的A)血清D-LA水平.B）血清DAO水平.C)小鼠结肠内容物的pH值. D)小鼠结肠的显微照片(放大200倍)

7. 乳果糖对粪便和尿钠排泄的影响

补充乳果糖显著提高了HSLD小鼠的粪便钠含量(p<0.05)(图7B) 。但HSD和HSLD的小鼠的尿钠没有显著差异(p>0.05)(图7A)。

图7 | 乳果糖补充4周后对尿钠和粪钠排泄的影响. A)尿Na+水平. B)粪Na+水平

研究结论

在本研究中，喂饲HSD的小鼠补充乳果糖。干预4周后，乳果糖改变HSD喂养小鼠肠道菌群结构，改善代谢，显著降低小肠IL-17a、IL-22 mRNA水平和血清IL-17a、IL-22水平，缓解便秘，增加粪钠，降低肠道通透性。这些结果表明乳果糖有积极的降压作用。

参考文献

Zhang Z, Zhao JT, Tian CY, et al. Targeting the gut microbiota to investigate the mechanism of lactulose in negating the effects of a high salt diet on hypertension. Molecular Nutrition Food Research 2019; 63:11.

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不散的和弦 撰文

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