疫苗逻辑大梳理
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这篇文章是我们日常的功课，不构成任何投资建议，特别是在当下疫苗疯炒见顶之后，从各个方面都应该注意风险多过机会。但疫苗作为医药里面确定性非常高的一个赛道，了解整个行业的基本面情况，对于未来的投资是非常有帮助的。本文由搭档阿亮撰写，仅供参考。
一、疫苗简介及分类
疫苗是一种医疗用生物制品，通过让接种者主动暴露在安全性可控的抗原中，触发身体免疫机能并留下免疫记忆，最终实现对某一种或一类特定疾病的预防。在人类与疾病的抗争史上，疫苗被公认是传染病防控最经济、最有效的手段。由于疫苗的使用，天花从地球上消失，脊髓灰质炎也几近消失，麻疹、风疹、白喉等传染病得到了有效控制。根据美国CDC数据，部分疾病若通过接种疫苗实现事前预防，其费用消耗仅为事后治疗的1/5-1/27，具有极高的性价比。
疫苗与一般药品的异同
近百年来，疫苗的技术路径也在不断发生迭代，从最开始的第一代传统疫苗包括灭活疫苗、减毒疫苗等，发展到第二代疫苗包括由微生物的天然成分及其产物制成的亚单位疫苗和将能激发免疫应答的成分基因重组而产生的重组蛋白疫苗，再到目前最新第三代以mRNA疫苗、DNA疫苗、病毒载体疫苗为代表的表达型基因疫苗。各类型疫苗都有着各自的的特点、优势及不足，目前并不能完全互相替代，因此仍然是多种技术路线共存的局面。
二、疫苗产业特点
1、研发周期长、成本高
疫苗的研制过程漫长、复杂，且资金投入巨大。根据全球数据，研发一个全新疫苗的平均时间成本为12年，资金成本为6-11亿美元。新型疫苗研发成本不低于创新药。疫苗临床研究遵循与药物和其他生物制剂相似的途径。不同于新药研发的是，由于疫苗通常适用于健康人群，尤其是儿童和婴幼儿，因此相比治疗性药物，疫苗研发的安全性和伦理学方面要求更高。疫苗研究最重要的内容是评价疫苗抗原在不同年龄、性别、抗体水平的人群中的应答比例，因此为使研究具有统计学意义，疫苗新品的临床试验通常要求规模更大，时间更持久。
2、规模生产有难度，质控要求高
疫苗的规模化生产同样存在难度，对产品质控有着很高的要求。主要体现在：1）起始材料菌株/毒株具有生物活性，来源于活的生物体，并具有复杂分子结构。2）与其他生物技术生产一样，生产过程复杂，生物材料具有高变异性和潜在内源性和外源性污染的危险。最终产品不能灭菌处理，需要采用无菌工艺。3）疫苗是复杂的大分子药物，可能产生不良反应，而不良反应具有隐蔽性，需要经专业技术检验。4）疫苗生物学质量控制检测方法具有很大局限性，需要通过对样本进行破坏性抽检，以推测整批生产质量。5）疫苗的使用对象是健康人群，特别是婴幼儿童，需要进行大规模免疫接种，产品质量直接影响整个公共卫生管理体系。因此必须对疫苗的生产和使用权过程进行控制，有效保证产品质量，包括疫苗的安全性、有效性、可控性和一致性。6）疫苗行业的产能利用率较低，一条生产线通常只能生产一种配方的产品，导致生产的固定成本较大而产能有限。
3、疫苗与治疗型创新药物比较
疫苗根据创新程度也可分为“全球创新”（以全新技术研发，大致可类比成药品中的First-in-class）、“微创新”（新亚型或毒株、拓宽使用人群、增强免疫原性和安全性、多联多价等，大致可比Me-better药物）、和“仿制”（在中国仿制全球已上市品种，类似于Me-too药物）。其中第二类、第三类的研发成本相对全球创新疫苗更容易、周期更短，是国内目前的热门领域。
从国际疫苗巨头的盈利能力看，疫苗产业具备生物药高利润率的特点。GSK与赛诺菲的疫苗业务净利率分别达到29%、32%的水平，对标国外创新药企业平均30%的净利率水平，基本相当。但与创新治疗性药物不同，疫苗业务毛利率更低，销售费用率更低。这主要与疫苗销售模式有关，欧美成熟市场中，由于商业保险的强势地位，商业保险是疫苗最大的支付方，大约占2/3，剩余为CDC政府采购，零售市场占比很低。疫苗产品前期高研发投入、后期低生产成本的特点，规模化、集约化生产的企业才能够享受到与创新药近似的净利率水平。
4、疫苗是一门好生意
海外欧美成熟市场疫苗行业利润率高，与创新药企持平，且能继续保持；需求稳定增长，小儿产品的需求长期存在，增量来自于新兴市场疫苗升级换代；海外欧美成熟市场“企业先发优势+政府推荐和采购增强优势”导致没有 me-too 类疫苗，行业内很容易产生护城河，规模经济明显，竞争格局稳定。从资本性支出的角度，维持现有的现金流基本上不需要投入，产品微创新（例如多联多价式的创新），研发成本不高，为维持住现有现金流和保持行业地位资本性支出不大，技术颠覆带来的压力小。由于疫苗具有政策、资金、技术等高行业壁垒，其竞争格局非常稳定，此外，对上游供应商的议价能力较强，新进入者威胁低，都充分说明疫苗是一门好生意。
三、全球疫苗产业发展现状及趋势
1、全球疫苗市场规模超300亿美元，未来增长潜力较大
根据《EvaluatePharma WorldPreview 2019》披露， 2018年全球疫苗市场规模约305亿美元，在所有治疗领域中位列第四位，市场份额约3.5%。伴随着更多的新型疫苗及多价多联疫苗陆续上市，未来全球疫苗市场的增长潜力较大。据EvaluatePharma预测，2024年全球疫苗市场规模将达到448亿美元，年复合增长率约6.6%，增长潜力较大。四大疫苗巨头GSK、默沙东、辉瑞和赛诺菲几乎垄断全球疫苗市场，行业集中度颇高。2017年GSK、默沙东、辉瑞、赛诺菲分别占据全球市场24%、23.6%、21.7%、20.1%的份额，合计垄断约90%的市场。尽管过去几年间，全球前四大疫苗企业之间的排名会随着新品种放量而略有变化，但总体上前4家地位长期稳固。
全球疫苗市场竞争格局（按销量）
2、全球疫苗市场结构
WHO将全球疫苗市场分别按照地区、采购方、品种三个维度进行划分：1.按地区主要分为SEARO-东南亚，AFRO-非洲，AMRO-美洲，WPRO-西太平洋洲，EMRO-东地中海地区，EURO-欧洲；2.按采购方分为self-procuringMICs-自购中等收入国家，UNICEF（GAVI）-全球疫苗免疫联盟，self-procuring HICs-自购高收入国家，PAHO-泛美卫生组织，UNICEF-procuring MICs-通过GAVI购买中等收入国家。根据WHO披露，美洲和欧洲高收入国家的市场占比约69%，主导全球疫苗市场。从购买方角度看，自购高收入国家与自购中等收入国家是全球主流疫苗市场。一方面，虽然自购高收入国家每年疫苗需求量不高，但其凭借着相对较高的价格体系与优质的产品结构主导着全球疫苗市场；另一方面，GAVI虽然采购量较大，但由于其公益属性，采购价格相对较低，因此总体市场规模不大，而自购中等收入国家的价格处于高等收入国家与GAVI之间，且采购量较大，因此市场规模仅次于自购高收入国家。
疫苗企业对于不同采购方通过采购机制进行价格分层，各自价格体系一般呈现以下特点：欧美自购高收入国家＞自购中等收入国家＞GAVI。根据WHO披露的数据显示，自购中等收入国家的同种疫苗的支付价格几乎是通过GAVI采购的中等收入国家和GAVI的三倍，是通过PAHO采购国家的两倍多,而自购高收入国家的疫苗价格又平均高于自购中等收入国家。另外，不同疫苗厂商的定价能力有所不同，DCVM（发展国家疫苗生产商）的疫苗价格往往低于IFPMA（全球性疫苗生产商），如狂犬病疫苗、四价流脑疫苗、黄热病疫苗等价格差距较为明显。
全球疫苗市场结构-供应体系：疫苗巨头主供欧美，各地更倾向于本地化产品。伴随着DCVM（发展国家疫苗生产商）持续进入市场并提供更多的产品选择，全球疫苗供应体系市场已经发生了显著变化。像脑膜炎疫苗、麻疹疫苗、百白破疫苗等大部分由DCVM提供。然而，HPV疫苗、PCV疫苗、IPV疫苗、多糖肺炎疫苗、轮状疫苗等新型诸如疫苗大部分仍由IFPMA（全球性疫苗生产商）所提供。各国正在利用区域产品的可得性，更倾向于使用本地生产的疫苗。例如，美洲以及欧洲很大一部分采购来自区域制造商（全球性疫苗生产商也主要分布在美洲与欧洲），又比如美国CDC采购的疫苗以默沙东为主。SEAR（东南亚地区）几乎完全依赖于印度制造的产品。
四、国内疫苗行业发展现状及趋势
1、我国疫苗监管政策
目前根据我国政策，一般将疫苗分为一类苗与二类苗。一类苗由政府免费为公民提供注射，由国家财政兜底。一类苗具有强刚性，但由于施行国家招标采购，通常定价较低，盈利性一般，以国企七大所为主（占比73%）。二类苗由公民自费自愿接种。采取完全的市场化定价模式，盈利性较强，以多家民企为主（占比66%）。
采用批签发审核制度，“一票制”模式直销。根据中国《生物制品批签发管理办法》，包括疫苗在内的生物制品获得上市许可后，在每批产品上市销售前或进口时，要向指定批签发机构提交生产检定记录等资料以及送检样品，资料和样品接受强制性的核查、检验并被证明合格后该批次产品方可上市销售。疫苗的批签发工作由NMPA下属中检院生物制品检定所负责。2016年“山东疫苗事件”后，疫苗流通企业被要求在2017年前退出疫苗行业。二类苗通过省招采平台采购，也进入“一票制”时代。生产商可以委托具有资质的配送商将产品冷链运送至市/现疾控，也可以委托推广商进行学术宣传，但只有生产商本人是疫苗的销售方。
2、中国疫苗行业总产值低于全球平均以及发达国家水平
根据KaloramaInformation的数据口径，2018年全球疫苗市场规模为360亿美元，较2017年增长6.8%。其中美国以119亿美元的市场规模占据33%的份额，也是全球最大的疫苗市场。排名第二为欧洲市场。2018年中国疫苗市场规模仅276亿元，即约40亿美元，同比增长9%，占全球疫苗市场规模的11%，总规模与日本、印度与南美市场属于同一量级。从渗透率的角度，欧美日等成熟地区疫苗市场规模/GDP总量均达到万5~万6，而中国仅万3，同样低于万4的全球平均水平。2015-2019年中国疫苗市场复合增速7.2%，为全球增速第二，仅次于印度。从疫苗市场规模与GDP占比来看，我们认为中国疫苗市场总量相比于成熟市场至少存在2倍增长空间。从接种率来看，我国一类苗接种率整体在90%以上，基本达到WHO规定水平，但产品技术上存在升级换代的空间。但我国二类苗接种率较低，一方面由于市场教育不充分，另一方面重磅二类苗产品在中国市场上市较晚。以全人群、全年龄段都适用的流感疫苗为例，2018年美国流感疫苗销售额20多亿美金，全人群接种率38.6%。2018年中国流感疫苗批签发1600多万份，全人群接种率仅为2%，不足美国二十分之一。
3、中国疫苗市场格局相对分散
不同于全球疫苗市场的高集中度，中国疫苗市场格局相对分散。 中国疫苗市场参与者众多，根据医药魔方数据，我国当前共有225个疫苗批件，分散在58个疫苗企业手中，尽管中生集团一家独揽70个批件，但具体到旗下各生物制品研究所，数量也相对单薄，从批签发量看，2017年CR7 为 52%。《疫苗管理法》 出台后，行业监管要求趋严，行业集中度加速提升。尽管我国疫苗注册批件有200余，但截至目前，实际拥有有效GMP证书的企业仅为39家。
当前我国疫苗市场已形成了国企、民企、外企各有所长，相互补充的竞争格局。国企以中生集团下属六大所及医科院生物所（昆明所）为代表，以一类苗为主，近年来也在不断探索、完善创新二类苗品种；民企则形成了以康泰生物、智飞生物、沃森生物为代表的具有体系化优势的Big Pharma，以及以康希诺、万泰生物为代表的具有出众创新能力的Biotech/Biopharma，致力于提供高品质的创新疫苗；外企则以国际四大疫苗巨头为代表，其仍是我国目前高水平创新疫苗的主要供应商，产品竞争格局好，同时享有高定价。
五、国内疫苗行业投资逻辑
1、两次疫苗加速行业升级，重塑竞争格局
2016年“山东疫苗”事件后，2016年4月25日，国务院发布关于修改《疫苗流通和预防接种管理条例》的决定，要求疫苗采购通过省级公共资源交易平台进行、疫苗生产企业应直接向县级疾控机构配送二类苗，疫苗行业改为“一票制”。2018年“长生疫苗”事件后，颁布《新疫苗法》，首次将疫苗管理的相关要求由部门规章上升到法律的层面，监管更加严格，强调疫苗的战略性和公益性、对疫苗企业实行严格的准入管理、引导和鼓励疫苗企业规范化和集约化生产。疫苗行业经历2016年以来的重塑，执行了高于一般药品，堪称“史上最严格”的管理制度，大大加强和规范了疫苗的研制、生产、流通、预防接种全流程的监管活动，国产疫苗批签发及质控能力逐渐与进口疫苗趋同，由此带来行业准入门槛和集中度提升，以及疫苗制造成本和价格的提升。
2、监管助力解除疫苗信任危机，健康意识和消费水平齐升，推动人均消费额向全球平均看齐
从销售总量来看，中国与日本、印度及南美总量持平属第三梯队。但从人均消费额来看，美国人均疫苗消费额约36美元/年，欧洲约14美元/年，日本约21美元/年，全球平均水平4.7美元/年，中国仅为2.8美元/年。长久以来制约疫苗发展的是质量安全问题，随着监管接轨国际标准后，有望解除国民对疫苗产品的不信任感以及释放压抑已久的需求，而且国产疫苗正逐步走出国门，纳入GAVI、WTO供应体系，也体现其质量达到国际标准，国内疫苗接种率有望大幅上升；同时随着国民健康意识提升（预防意识大于治疗意识）和消费水平的提高，产品消费结构也将趋于高端化，疫苗行业成长潜力十足。
3、新型重磅疫苗爬坡期，行业景气度升级
国内上市疫苗龙头布局多年，研发投入逐年增长，创新疫苗步入收获期。康泰生物、智飞生物、沃森生物、科兴生物从十多年前开始布局研发，截至2018年，康泰生物过去十年（2009-2018年）累计研发投入11.86亿元；沃森生物累计研发投入17.27亿元，但包含抗体药物研发；科兴生物、智飞生物、康希诺分别投入8亿、6.5亿、2.3亿元。历史上由于疫苗研发周期长、壁垒高、长期没有新品种上市等因素导致国内疫苗产业发展较慢。但自2015年之后，创新疫苗上市的审评审批周期明显缩短，产品积压情况不再，平均每年有接近10个产品获批上市，其中13价肺炎结合疫苗、HPV疫苗、五价轮状病毒疫苗、四价流感疫苗等全球销量排名TOP10的重磅疫苗的me-too产品在2015-2019年期间集中上市，带来行业景气度升级。未来2~3年内随着多个重磅品种获批上市，同时研发管线中的国产创新疫苗也有望陆续报产，行业将迎来高景气阶段。
4、二类苗渗透率提升将推动中国疫苗市场蓬勃发展
非免疫规划疫苗市场营收规模在2018年达到300.9亿元，预计到2023年增长到973.6亿元，2018年到2023年的复合增长率为26.5%。非免疫规划疫苗在2018年占疫苗市场收入的90.7%，在我国疫苗市场占主导地位，随着未来几年非免疫规划疫苗销售收入的大幅增长，这一比例还将继续上升。非免疫规划疫苗市场增长的主要驱动因素包括民众疫苗接种意识不断增强，支付意愿和支付能力随着人均可支配收入增加而提升以及新型疫苗的发展。
5、急性传染病流行期间，接种意愿迅速提升
综合国内外研究可以发现，疾病大流行期间居民接种疫苗意愿通常会迅速提升并随着疫情发生发展有所变化。华中科技大学刘增艳等在 H1N1 流感大流行期间进行三次大规模横断面调查，结果显示在急性传染病流行期间居民接种甲流疫苗比例显著高于接种季节性流感疫苗，上升幅度高达 43.6%，接种率达 10.67%。此比例与 2010年 4 月 13 日卫生部甲型 H1N1 流感疫苗接种工作信息通报总批签发疫苗数基本吻合。此外，今年新冠疫情大流行背景下，近期“流感疫苗”、“肺炎疫苗”百度搜索指数均大幅上升，且明显高于去年同期，反映人们对呼吸道感染疾病相关疫苗接种的关注和重视。
6、新冠疫情之后，产业迎来长期变革
长期以来， 我国卫生和健康工作一直存在“重医疗轻公卫” 的倾向， 与预防为主的公共卫生方针不匹配，预防医学发展速度明显落后于临床医学。新冠疫情期间暴露出公卫体系的一些短板。为此，今年两会期间已提出我国亟需开启医疗卫生新基建，且已在2020年政府工作报告等多个政策文件中体现，补齐公卫体系短板，重点从检验检测能力、重症救治能力、医疗物资储备方面着手，强化突发公共卫生事件应急体系建设；预计新冠疫情之后疾控系统有望迎来变革，预防医学的重要度提升。此外，新冠疫情将疫苗研发和疫苗产业的重视推升到了前所未有的高度，疫情之后可能出台扶持国内疫苗产业的政策，如建立国家疫苗储备制度、二类苗接种的支持政策等。
7、新冠疫苗出海加速国内疫苗企业国际化
随着国内疫苗企业实力的增强，部分头部企业开始出海。像中国这样的中等收入国家研发的疫苗，要想获得世界疫苗市场的入场券，通过WHO的资格预审是必要但不是充分的前提条件。中国曾于2011年和2014年两次通过了WHO的疫苗国家监管体系评估，至2019年7月已有4个疫苗产品通过世界卫生组织的疫苗预认证，进入国际采购清单，销往十几个国家和地区。目前中国还有20多个疫苗产品正在或有意向申报世界卫生组织疫苗产品预认证。按照工作计划，2021年中国将迎来WHO的新一轮疫苗国家监管体系评估，接受WHO以其最新全球基准评估工具的检验，以更高的要求建设中国的疫苗质量管理体系。2015年中国已从全球疫苗免疫联盟（GAVI）的受援国转变为捐助国，中国制造的高质量低成本的乙脑疫苗已提供给了东南亚多个国家。中国生物、科兴生物、智飞生物、沃森生物、万泰生物等多家中国疫苗企业已成为发展中国家疫苗生产厂商联盟（DCVMN )成员，进入国际采购渠道，以负担得起的价格向发展中国家提供可持续的优质疫苗供应。
曾在第73届世界卫生大会视频会议开幕式上向全世界庄严承诺，中国新冠疫苗研发完成并投入使用后，将作为全球公共产品，为实现疫苗在发展中国家的可及性和可担负性作出中国贡献。6月23日，国药集团中国生物新冠灭活疫苗国际临床（Ⅲ期）试验在阿拉伯联合酋长国启动。这也是中国新冠疫苗在海外开展的第一个临床试验。科兴生物的灭活疫苗于7月分别在巴西和印度尼西亚启动Ⅲ期临床试验。8月24日，在澜湄合作第三次领导人会议上，中国宣布在新冠疫苗研制完成并投入使用后，将优先向湄公河国家（中国、柬埔寨、泰国、缅甸、老挝、越南）提供。
当前国内疫苗企业的新冠疫苗研发进度居全球领先，全球进入三期临床的6个新冠疫苗产品中国企业占据3个，这是中国疫苗企业首次在first-class创新疫苗研发上领跑，如果最终研发成功并供应更多发展中国家（一带一路国家可能是重点），将是开拓国际采购渠道、建立口碑、培育海外市场的重大契机，将大大加速国内疫苗企业的国际化，尽早迈入全球疫苗企业第一梯队。
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