青蒿素耐药？屠呦呦团队回应：3日疗程在部分地区正丧失疗效

6月16日晚间，新华社发布一则关于屠呦呦团队“重磅新闻明天发布”的新闻引发外界期待。6月17日早间，谜团揭晓：针对近年来青蒿素在全球部分地区出现的“抗药性”难题，屠呦呦及其团队经过多年攻坚，在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面取得新突破，于近期提出应对“青蒿素抗药性”难题的切实可行治疗方案。

同时，据新华社报道，屠呦呦团队还在“青蒿素治疗红斑狼疮等适应症”、“传统中医药科研论著走出去”等方面取得新进展，获得世界卫生组织和国内外权威专家的高度认可。

6月16日深夜，屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚在接受澎湃新闻记者（www.thepaper.cn）采访时表示，重磅新闻是“关于青蒿素耐药性方面”。

屠呦呦与王继刚

而实际上，早在4月25日，也就是第12个世界疟疾日，中国中医科学院青蒿素研究中心和中药研究所的科学家们在国际权威期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，影响因子79.260）发表文章，王继刚作为主笔，同屠呦呦等5位专家携手，基于青蒿素药物机理、现有的治疗方案、耐药性的特殊情况和原因、以及药物价格等诸多因素，从全局出发，提出了切实可行的应对"青蒿素抗药性"的合理方案。

那么这一成果是否和该文章有关联？王继刚对澎湃新闻表示，“就是那篇的后续详细报道。”针对网络刷屏的“突破成果”这一说法，屠呦呦团队另一名成员、中国中医科学院研究员廖福龙6月17日也表示，“我们自己内部的评价认为，这是一个进展”。

传统中医送给世界的礼物

2015 年 10 月 5 日，2015 年度诺贝尔生理学或医学奖颁发给了中国的屠呦呦教授，这是中国科学家第一次获得诺贝尔科技类奖项。该奖项是为表彰屠呦呦及其团队发现的青蒿素在世界抗击疟疾斗争中做出的伟大贡献。

疟疾则是由一种叫作疟原虫的寄生虫引起的传染性疾病，也俗称“打摆子”，通过受感染的蚊子叮咬进行传播。这种寄生虫在人体的肝脏中繁殖，然后感染破坏血红细胞，不断繁殖、破坏。在所有热带病中，受疟疾威胁的人数与发病数最多，居世界卫生组织重点研究的六大热带病的首位。

迄今，受疟疾威胁人口达30余亿人，年发病人3亿-6亿人。在治疗方面，17世纪欧洲使用金鸡纳树皮，19世纪推广奎宁，1945年氯喹则成为抗疟首选药物。而在上世纪六十年代开始出现抗氯喹的恶性疟原虫，并迅速在全球蔓延，氯喹逐渐失去原有疗效。

1967年，中国决定将防治疟疾药物研究（代号523）作为国家的紧急战备任务，发动全国相关部门共同攻关。1969年1月，523办公室商请原卫生部中医研究院（现中国中医科学院）参与抗疟药物研究，屠呦呦被院所领导确定负责组建课题组，时年，屠呦呦39岁。

最终，屠呦呦从《肘后备急方》“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”得到启迪。据中国中医科学院官网介绍，通过对确定其正品、药用部位、采收季节，尤其是提取方法的反复研究，终于1971年发现中药青蒿叶子的乙醚提取中性部分（简称“醚中干”）对疟原虫有100%抑制率；1972年夏，经批准试用于30例临床，全部有效。

与此同时，屠呦呦及其课题组继续对“醚中干”进行分离优化，1972年11月得到抗疟有效单体，命名为青蒿素。随后的化学和临床研究表明，青蒿素不同于氯喹，是不含氮、而有双氧桥的新型抗疟化合物，具有“高效、速效、低毒”的优点。1986年，“青蒿素”获得了中国新药审批办法实施以来的第一个一类新药证书（86卫药证字X-01号）。

1973年为确证青蒿素结构中的羰基，又创制了在青蒿素结构中引入羟基的还原衍生物，即双氢青蒿素。

2001年世界卫生组织（WHO）将青蒿素类为主的复合疗法（ACT疗法）向所有疟区国家推荐作为疟疾的首选方案，2010年全球采用ACT治疗的约1.8亿人，治愈率达97%。

青蒿素类药物现已成为最有效、无并发症疟疾的一线治疗药物。据世界卫生组织2018年11月发布的《2018年世界疟疾报告》，2010年至2017年，各国共采购27.4亿个以青蒿素为基础的复方药物疗程，其中62%系公共部门采购；通过国家疟疾规划发放了14.5亿个以青蒿素为基础的复方药物疗程，其中14.2亿（98%）用于世卫组织非洲区域。

“青蒿素是传统中医送给世界人民的礼物。”屠呦呦曾说道，获得诺奖是中国科学事业和中医科学的荣耀。中医药是一个伟大的宝库，应该让其发挥更大作用，为人类健康造福。

近2个月前发文回应“青蒿素耐药”

然而，广泛应用十余年之后，围绕青蒿素类药物“耐药性”问题的讨论日渐增多。

上述《2018年世界疟疾报告》显示， 2017年全球估计有2.19亿疟疾病例，而前一年为2.17亿例。而在此之前几年，全球感染疟疾人数一直稳步下降。

全球疟疾防治进展陷入停滞，疟疾仍是世界上最主要的致死病因之一，“在2020年前疟疾感染率和死亡率下降40%”的阶段性目标将难以实现。究其原因，除对疟疾防治经费支持力度和核心干预措施覆盖不足等因素外，疟原虫对青蒿素类抗疟药物产生抗药性是当前全球抗疟面临的最大技术挑战。

世界卫生组织和东南亚国家的多项研究表明，在柬埔寨、泰国、缅甸、越南等大湄公河次区域国家，对疟疾感染者采用青蒿素联合疗法（“青蒿素药物”联合“其他抗疟配方药”疗法）的三天周期治疗过程中，疟原虫清除速度出现缓慢迹象，并产生对青蒿素的抗药性。

当然，上述报告中也同样提到，2010年至2017年进行的大部分研究表明，以青蒿素为基础的复方药物仍然有效，大湄公河次区域以外的总体有效率超过95%。在非洲，迄今尚无对青蒿素（部分）耐药性的报告。虽然4个大湄公河次区域国家报告出现耐多药现象，包括对青蒿素（部分）耐药和对复方中其它药物成分耐药，但该次区域疟疾病例和死亡人数仍大幅下降。

屠呦呦等人对该问题也及时表示关注。4月25日，屠呦呦、王继刚等6人在《新英格兰医学杂志》撰文：《“青蒿素耐药”的应势解决方案》（A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”）。该文章非研究论文，所属栏目为“Perspective”，一般为研究人员针对公共卫生问题发表观点和看法。

王继刚等人在文章中提到，柬埔寨最早报道患者接受青蒿琥酯治疗后体内寄生虫清除速度减慢，这一现象为我们敲响了警钟。之后，缅甸、泰国、老挝和中国（统称为大湄公河次区域）等亚洲国家均观察到寄生虫清除出现类似延迟。

目前已确定青蒿素治疗后清除速度较慢的寄生虫携带疟疾kelch13（K13）基因推进器结构域突变。尽管K13突变与治疗失败风险增加之间并无明确关联，但携带这些突变的寄生虫却被称为“青蒿素耐药”寄生虫。在表型方面，“青蒿素耐药”的定义是寄生虫清除延迟。患者完成青蒿素联合疗法（ACT）的常规3日疗程后，这些寄生虫的复发频率高于对青蒿素敏感的寄生虫。

然而，根据在中国开展的临床研究，3日疗程并未包含治愈感染（持续7-10日）所需的青蒿素类药物的全治疗量。采用青蒿琥酯7日疗程时，即使寄生虫有早期清除延迟，该方案仍然有效。其他类别抗疟药耐药的情况并非如此，因此这些药物即使完成全疗程也不能治愈感染。

青蒿素治疗中的寄生虫清除延迟应该定义为“耐药”还是“耐受”？王继刚等人认为，不论如何定义，在大湄公河次区域，3日疗程在对抗疟疾寄生虫方面正在丧失疗效。

但他们同时坚持，在可预见的未来，继续合理和战略性地应用ACT是应对治疗失败的最佳解决方案，也可能是唯一解决方案。

如何看待“青蒿素耐药”

王继刚等人还进一步分析“青蒿素耐药”背后的原因。

文章中指出，目前青蒿素耐药仍表现为寄生虫清除延迟，并无关于完全耐药表型的证据。青蒿素仍然有效，虽然需要较长疗程或对联合治疗方案做出其他调整。相比之下，当寄生虫对其他抗疟药产生耐药时，全疗程达到的治愈率会有所下降。尽管有寄生虫延迟清除表型，但青蒿素联合疗法的治疗失败可直接归因于其他联用药物。

例如，如果双氢青蒿素哌喹在某一地区发生治疗失败，另一种联合治疗方案（如甲氟喹联用青蒿琥酯）可能被证明非常有效。寄生虫对含青蒿素的不同联合治疗方案表现的敏感性具有互反关系（例如对哌喹耐药的寄生虫往往对甲氟喹敏感，反之亦然），上述互反关系的相关耐药机制影响与青蒿素联用的其他药物的疗效，而非青蒿素本身的疗效。

至于为什么是联合治疗方案中的其他药物发生治疗失败，而不是青蒿素发生治疗失败？论文中提到，近期阐明的青蒿素类药物作用机制表明，它们是由铁或血红素激活的前体药物。铁和血红素是血红蛋白消化后产生的副产品，在疟原虫滋养体成熟期达到最高浓度。青蒿素类药物一旦被激活，它们就会将寄生虫的许多蛋白质和血红素烷基化。血红素烷基化也可抑制血红素解毒过程。

王继刚等人认为，这一独特的激活和广泛靶向机制提示，单一蛋白质靶点的突变不太可能引起耐药，这可能也解释了为什么青蒿素类药物在广泛应用数十年之后仍然有效。

那么，该作用机制是否也可解释寄生虫延迟清除表型？

王继刚等人指出，青蒿素在人体内半衰期短（1-2小时），而临床上推荐采用的青蒿素联用疗法疗程只有三天，因此青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4-8小时。而现有的耐药虫株则充分利用青蒿素半衰期短的特性，可能通过降低青蒿素激活程度来减轻药物压力：改变生活周期，进一步缩短敏感杀虫期（滋养体时期）；暂时进入类休眠状态，减缓代谢速率、血红蛋白降解速度及血红素的释放。

但是需要指出的是，一旦耐药虫株进入滋养体时期，就能够被青蒿素快速高效的杀灭。这就解释了为什么三天的青蒿素联用疗法对耐药虫株疗效不佳，但是一旦延长用药时间，疟疾患者还是能够被治愈。

王继刚等人还讨论了有望替代青蒿素类药物的其他药物。他们认为，不应低估药物研发过程的不可预测性。

螺吲哚酮（spiroindolones）是化学品筛选工作中发现的强效抗疟药，但疟原虫阳离子ATP酶PfATP4（提出的靶点）的耐药突变甚至在此类药物用于患者之前就已经出现了。

王继刚等人在上述文章的最后指出，在效力、安全性和耐药风险方面优于青蒿素类药物的下一代抗疟药似乎短时间内不太可能出现。大多数ACT价格低廉（例如加纳一个蒿甲醚-苯芴醇疗程的费用不到10美元）。药物研发项目的高昂成本会影响新药的价格，并有可能阻碍最有需要的患者获得药物。

团队认为，在研发成功40年之后，青蒿素类药物仍然是联合治疗时首选的抗疟药，在临床中优化用药方案是完全有希望克服现有的“青蒿素抗药性”现象。

治疗红斑狼疮进展到哪个阶段？

值得注意的是，在最新发布的“重磅新闻”中，引发外界关注的还包括屠呦呦团队发现，双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮效果独特。

实际上，在屠呦呦获得诺奖之后，屠呦呦团队除了针对青蒿素可能出现的耐药机制启动研究之后，青蒿素类药物在治疗红斑狼疮、肿瘤、白血病、类风湿关节炎、多发性硬化、变态反应性疾病等方面的多项研究均在陆续展开。

2018年初，屠呦呦在接受记者采访时即提到，“我们明白了青蒿素抗疟机理，就能更充分地发挥药效，更好地应用这种药，这是青蒿素研究的重要环节。”弄清楚青蒿素的“秘密”，很可能不仅仅是发挥它抗疟的作用，屠呦呦表示，她已经看到青蒿素“在扩大适应症方面的希望”。

治疗红斑狼疮或是研究推进较快的项目。据新华社报道，根据屠呦呦团队前期临床观察，青蒿素对盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮的治疗有效率分别超90%、80%。国家药品监督管理局《药物临床试验批件》显示，由屠呦呦团队所在的中国中医科学院中药研究所提交的“双氢青蒿素片剂治疗系统性红斑狼疮、盘状系统性红斑狼疮的适应症临床试验”申请已获批准。

该消息在资产市场也引发波澜，原因在于开展上述临床试验的负责单位为昆药集团（600442）。受上述消息影响，昆药集团在开盘后一字涨停，同时带动青蒿素板块多家上市公司集体上涨。

昆药集团医学经理薛乔介绍，在屠呦呦团队的指导下，该临床试验一期于2018年5月正式启动，设计样本共120例，由北京协和医院、北京大学第一医院、内蒙古医科大学附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、安徽医科大学第一附属医院、山东大学齐鲁医院等全国15家牵头单位共同参与开展。

“报名参加该临床试验的中外患者约500人，经过‘疾病活动性评分’等多流程严格筛选，首批志愿患者已入组开展试验。”薛乔透露，“从目前情况看，志愿患者没有发生非预期不良事件。”

对这项尚处于临床试验一期的研究，屠呦呦本人表示， “青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势，我们对试验成功持谨慎的乐观。”