Nature:美科学家发现可控制血液干细胞自我更新的特殊蛋白
最近,美国加利福尼亚大学的科学家发现了一种特殊蛋白,它与人类干细胞的自我更新存在一定关系。这项研究结果被发表在杂志《Nature》上。
据称,这个特殊蛋白如果能被激活,那它很可能会提升血液干细胞在实验室条件下的自我更新超过12倍。血液干细胞在体外环境下能够增殖,就可以被认为能有效提高对血液癌症,比如白血病和多种遗传性血液病的治疗效果。
UCLA Broad Stem Cell Research Center
此项目的研究者之一Hanna Mikkola博士说,实验室条件下如何促进人类血液干细胞的自我更新,这是我们在研究探索血液干细胞很多年后依然要面临的关键问题,所以这项科研工作是必须要进行的。
血液干细胞就是造血干细胞,来源于人类骨髓,它们在骨髓中可以自我更新并分化成多种类型的血液细胞。对于血液或免疫系统疾病的患者来说,骨髓移植疗法是不错的选择。
但也存在一定的局限:能找到合适的骨髓供体不是100%可行,而且也被移植治疗的患者本身的免疫系统会对外源性细胞产生排异反应,所以在治疗效果上也不是说都成功。
在研究中发现,血液干细胞一旦处在实验室环境下,即便条件再严苛,它也会快速降低自我更新的能力,只剩两种结局:要么直接”挂掉“,要么分化成其它血液细胞。
而加利福尼亚大学的这项研究,就是要在严苛可控的实验室环境下,让血液干细胞依旧能保持它原有的自我更新,这在一定程度上可以为治疗多种血液疾病打开新的思路和方向,也可以为多能干细胞”制造“血液干细胞提供支持。
实验室条件下,科研人员是如何让血液干细胞保持自我更新的?他们首先分析了血液干细胞失去自我更新能力过程中被关闭表达的基因,也对哪些基因在血液干细胞分化成特殊细胞(如白细胞和红细胞)时会关闭表达作了分析。
接着,科研人员会将血液干细胞放置在实验室环境下,在平皿中来分析观察哪些基因表达会被关闭,然后,他们会利用多能干细胞进行研究并据此培养创造出失去自我更新能力的血液干细胞,并对哪些基因表达失去活性了如指掌。
在这个项目中,科研人员发现,血液干细胞自我更新的潜能与一种叫MLLT3基因的表达存在很大关系,MLLT3基因所表达的蛋白能为血液干细胞提供必要的指令来使其能够维持自我更新的能力,其能通过与其它调节性蛋白协同作用来保持血液干细胞的重要部分在细胞分类时能正常发挥作用。
科研人员想搞明白的是,如果在实验室培养皿中,血液干细胞的这个MLLT3基因能够维持活性,是否就科研改善或保持原有的自我更新能力?于是,他们以一种病毒载体把活性的MLLT3基因插入到血液干细胞中,同时他们观察到,功能性的血液干细胞会在实验室培养皿中的繁殖速率增长了至少12倍。
对此,项目研究人员之一Mikkola说,这个数量的血液干细胞当然不可能去治疗一个病人,因为需要的量太大了。显然,我们此次研究的重点关注是,在实验室环境下产生的血液干细胞能否制造出移植治疗所需的所有血液干细胞类型并可稳定发挥正常功能。
有消息称,确实有研究人员通过研究发现了一类可用于制造医疗用药的有机分子,这类有机分子可以在实验室中提升人类血液干细胞的增殖能力。研究人员对此进行了进一步的分析研究,他们观察到,这类小分子是可以改善血液干细胞的自我更新能力,但对于上述中所说的MLLT3基因并不友好,利用小鼠移植数据表明,它的正常功能无法被使用。
这项关于小分子的研究是在本文所述的研究项目之前,但也非常重要,在这项研究中,科研人员以新的方式把血液干细胞裸漏在这些小分子中,同时插入了活性的MLLT3基因,这种方式是否可以制造出可顺利移植到小鼠骨髓中并正常发挥作用的血液干细胞,他们是抱着谨慎乐观的态度。
在这里需要指出的是,MLLT3基因确实可以用天然的安全速率来保持血液干细胞的自我更新能力,而且它们没有任何危险的特性,比如大量增殖、突变或产生诱发白血病风险的异常细胞等。
这些研究,科研人员当然会持续深入下去,他们想确定到底是哪些特殊蛋白和血液干细胞DNA中的哪些东西能够左右MLLT3基因的开关,这样以便在实验室条件下以特殊方式来掌控它。
目前的就是用病毒载体的方式来关闭或打开MLLT3基因的开关,但科研人员对此抱有很大的信心,他们相信能够开发出新的方法方式,在不适用病毒载体的情况下来开启/关闭MLLT3基因的表达,为以后能够在临床条件下安全使用而做出积极的贡献。
英文原始出处:
Calvanese, V., Nguyen, A.T., Bolan, T.J. et al. MLLT3 governs human haematopoietic stem-cell self-renewal and engraftment. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1790-2